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Das metastasierte Prostatakarzinom – ein Überblick über die aktuellen Therapieoptionen

Das Prostatakarzinom (PCA) ist mit 25,4 % aller diagnostizierten Krebserkrankungen die häufigste Krebserkrankung und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern in Deutschland.
Das lokal begrenzte Prostatakarzinom verursacht selten Beschwerden und kann im frühen Stadium mittels Operation oder Strahlentherapie kurativ behandelt werden. Bei der Operation werden gleichzeitig Lymphknoten entfernt um eine lymphogene Metastasierung auszuschließen. Wird dagegen initial ein metastasiertes Prostatakarzinom diagnostiziert, so sollte eine systemische Therapie eingeleitet werden.

Nach einer lokalen Therapie in kurativer Absicht (Operation mittels radikaler Prostatektomie oder Strahlentherapie) ist die Kontrolle des prostataspezifischen Antigens (PSA) von großer Bedeutung. Steigt der PSA-Wert an, so befinden sich noch aktive Tumorzellen im Körper und es muss ein Lokalrezidiv von einer Fernmetastasierung unterschieden werden. Nach radikaler Prostatektomie kennzeichnet ein in mindestens zwei Messungen bestätigter PSA-Wert auf > 0,2 ng / ml ein biochemisches Rezidiv. Nach alleiniger Strahlentherapie kennzeichnet dagegen ein in mindestens zwei Messungen bestätigter PSA-Anstieg von > 2 ng / ml über den postinterventionellen PSA-Nadir ein biochemisches Rezidiv.

Ein rascher PSA-Anstieg nach lokaler Therapie, eine PSA-Verdopplungszeit < 3 Monaten und ein hoher Gleason-Grad ≥ 8 machen im Rezidivfall eine systemische Progression wahrscheinlich. Sollten diese Kriterien erfüllt sein oder würde eine symptomatische lokale Progression oder eine nachgewiesene Fernmetastasierung vorliegen, sollte eine hormonablative Therapie durchgeführt werden. Die klassische hormonablative Therapie besteht aus der initialen Gabe eines Androgenrezeptor-Antagonisten (z.B. Bicalutamid) und einer langfristigen Gabe eines GnRH-Agonisten (z.B. Leuprorelin). Alternativ kann auch ein GnRH-Agonist (z.B. Degarelix) verabreicht werden. Kommt es unter dieser hormonablativen Therapie innerhalb von 7 Monaten zu einem suffizienten Abfall des PSA-Wertes unter 4 ng / ml, kann auch eine intermittierende Hormontherapie diskutiert werden.
Beschränkt sich der Nachweis von Lymphknotenmetastasen auf das kleine Becken, so kann zusätzlich zur hormonablativen Therapie eine erweiterte Lokaltherapie mittels Salvage-Lymphadenektomie oder Salvage-Radiatio in kurativer Absicht versucht werden.

Im Falle einer nachgewiesenen Metastasierung und einem positiven Ansprechen auf die hormonablative Therapie handelt es sich um das Stadium eines metastasierten kastrationsnaiven Prostatakarzinoms.
In diesem Stadium kommt eine Kombinationstherapie aus hormonablativer Therapie und entweder einer Chemotherapie oder einer zusätzlichen antihormonellen Therapie zur Anwendung.
Die Chemotherapie mit Docetaxel soll innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der hormonablativen Therapie eingeleitet werden. Hierbei werden 6 Zyklen Docetaxel alle 3 Wochen in einer Dosierung von 75 mg / m2 verabreicht, sodass die Chemotherapie nach insgesamt 6 Monaten abgeschlossen ist.
Als Alternative zur Chemotherapie soll die zusätzliche antihormonelle Therapie mit Abirateron innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der hormonablativen Therapie eingeleitet und mit einer Dosierung von 1000 mg / Tag bis zum Tumorprogress verabreicht werden. Da unter Abirateron neben kardiovaskulären Nebenwirkungen vor allem Nebennierenprobleme auftreten, wird die Therapie mit Abirateron immer nur in Kombination mit Prednison oder Prednisolon (5 mg / Tag) durchgeführt.
Die Frage, welche Kombinationstherapie mit welcher Sequenz bei welcher Art von Prostatakarzinom angewendet werden soll, ist noch nicht abschließend geklärt und Gegenstand der aktuellen Forschung. So sollten die Tumorlast, einzelne laborchemische Parameter (wie z.B. die alkalische Phosphatase oder der LDH-Wert), der Gleason-Score, aber auch das Ansprechen auf die initiale hormonablative Therapie oder der histologische Subtyp, bei der Wahl der Kombinationstherapie berücksichtigt werden.
Das oligometastasierte kastrationsnaive Prostatakarzinom nimmt einen besonderen Stellenwert ein. Hierbei handelt es sich um ein gering-metastasiertes Prostatakarzinom mit ≤ 3 ossären Metastasen im Beckenstammskelett und ohne Nachweis von viszeralen Metastasen (Definition entsprechend den CHAARTED – Kriterien). Laut den Empfehlungen der europäischen Gesellschaft für Urologie in Bezug auf die Daten der Stampede-Studie soll in diesem Fall zusätzlich zur systemischen Therapie eine lokale Bestrahlung des bisher unbehandelten Primärtumors erfolgen.

Ein biochemisch oder radiologisch fortschreitender Prostatakrebs, unter adäquater kastrationsäquivalenter antihormoneller Therapie mit einer Testosteronsuppression < 20-50 ng / dl, definiert das Stadium des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms. Das weitere Vorgehen und die therapeutischen Optionen sollten spätestens jetzt interdisziplinär und abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie Lebensqualität, Komorbiditäten, Nebenwirkungen, aber auch Patientenpräferenzen diskutiert und festgelegt werden.
Patienten, die asymptomatisch oder nur gering symptomatisch sind, sollte ein abwartendes Vorgehen unter Beibehaltung der Androgendeprivation angeboten werden. Falls gegen ein abwartendes Verhalten entschieden wird, oder wenn eine symptomatische Erkrankung besteht, sollte zwischen einer Kombinationstherapie mit Docetaxel, Abirateron oder Enzalutamid entschieden werden. Enzalutamid ist ein moderner und äußerst effektiver Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweges, der zusätzlich zur Blockierung der Androgenrezeptorbindung auch die Translokation in den Zellkern und die Genexpression im Zellkern hemmt. Während die aktuelle deutsche S3-Leitlinie (Mai 2019) Enzalutamid erst beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom als sinnvoll erachtet, empfiehlt die europäische Leitlinie (EAU-Guidelines on prostate cancer - LIMITED UPDATE 2020) neben Enzalutamid auch die Anwendung der ähnlichen Substanzen „Apalutamid“ und „Darolutamid“ bereits beim metastasierten kastrationsnaiven Prostatakarzinom oder beim nicht-metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom, um das metastasenfreie Überleben und damit auch die Lebensqualität zu verlängern. Diese Entwicklung einer frühzeitigen Therapieeskalation wird wahrscheinlich auch Einzug in die nächste deutsche S3-Leitlinie erhalten.
Patienten mit kastrationsresistentem, symptomatischem Prostatakrebs, bei denen nur Knochenmetastasen nachgewiesen wurden, kann alternativ die nuklearmedizinische Therapie mit dem Radium-Isotop „Radium-223“ als Erstlinientherapie angeboten werden. Hierbei handelt es sich um einen Alpha-Strahler mit einer sehr kurzen Reichweite von weniger als 10 Zelldurchmesser, der aufgrund der Ähnlichkeit zu Kalzium in den Knochen eingebaut wird.

Nach Versagen von Docetaxel zeigt das Chemotherapeutikum „Cabazitaxel“ ein gutes Therapieansprechen und stellt somit eine gute Option der Zweitlinientherapie neben Abirateron oder Enzalutamid dar.
Kommt es bei Knochenmetastasen zu anhaltenden lokalisierten Knochenschmerzen, einer drohenden spinalen Kompression oder einem erhöhten Frakturrisiko, soll eine lokale perkutane Bestrahlung durchgeführt werden. Zur Prävention von osteolytischen Komplikationen werden hierbei der monoklonale Antikörper Denosumab oder Bisphosphonate eingesetzt. Eine im Vorfeld notwendige zahnärztliche Sanierung sowie eine überdurchschnittliche Mundhygiene sind Grundvoraussetzung, um Kieferosteonekrosen zu vermeiden.
Nach Ausschöpfen der empfohlenen Therapieoptionen kann bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand der Versuch einer PSMA-Ligandentherapie mit dem Radionuklid Lutetium-177 unternommen werden. Auf Grund der Heterogenität zwischen den Studien und dem experimentellen Charakter bleibt der Einsatz dieses β-Strahlers allerdings der Drittlinientherapie vorbehalten.

Bei Patienten mit kastrationsresistentem, symptomatischem Prostatakrebs und reduziertem Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2, Karnofsky-Index < 70) soll eine symptombezogene Therapie angeboten werden. Zusätzlich zu den obengenannten Therapieoptionen (Abirateron, Docetaxel oder Enzalutamid), kommt der Anwendung von Steroiden eine besondere Bedeutung zu. So haben Dexamethason, Prednisolon oder Prednison einen zusätzlich positiven Einfluss auf Schmerz, Appetitlosigkeit, Müdigkeit und allgemeiner Lebensqualität.