Neue Substanzen am Horizont-
Nicht-muskelinvasives Urothelkarzinom der Harnblase

Es existieren klare Therapiestrategien zur Behandlung des Nicht-muskelinvasen Urothelkarzinoms der Harnblase. In Studien wurden und werden derzeit unterschiedliche Substanzen untersucht, die entweder eine Erweiterung bzw. Ersatz zu bestehenden Substanzen dienen sollen. In dem folgenden Artikel werden die Wirkstoffe näher erläutert.

1. Gemcitabin zur intravesikalen Instillation

Häufig angewendet in systemischer Therapie des muskelinvasiven und metastasierten Urothelkarzinoms der Harnblase
Deutlich kleinere Molekülmasse als MMC → leichtere Diffusion in tiefere Blasenschichten Zahlreiche Studien zur Wirksamkeit von intravesikal appliziertem Gemcitabin:

• Ansprechen auf Therapie : 36% 3x alle zwei Wochen, 40% 6x wöchentlich vs. 9% single-dose
• intermediate-risk NMIBC Vergleich Gemcitabin vs. MMC
  Rezidive 28% vs. 39%
  Progression 11% vs. 18%
  Nebenwirkungsrate 39% vs. 72%
• intermediate-risk NMIBC Vergleich Gemcitabin vs. BCG Nebenwirkung Dysurie 12% vs. 45%, Frequency 10% vs. 45% Rezidive 25% vs. 30%
• high-risk NMIBC Vergleich Gemcitabin vs. BCG Rezidive 53% vs. 28,1%
  Time to recurrence 25,5 vs. 39,4 Monate
• high-risk BCG-refraktäres NMIBC BCG vs. Gemcitabin
  Rezidive 87,5% vs. 52,5%
  Time to recurrence 3,1 vs. 3,5 Monate

In S3-Leitlinie ist Gemcitabin bei BCG-refraktären Patienten, die einer Zystektomie nicht zugeführt werden können oder wollen als intravesikale adjuvante Zweitlinienbehandlung im Rahmen eines Off-Label use möglich.

2. GemRIS

Intravesikal eingebrachtes System, welches die kontinuierliche Freisetzung von Gemcitabin ermöglicht.
Momentan anlaufende Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit in Kombination mit Cetrelimab beim BCG-refraktären NMIBC, sowie beim MIBC, sowie Untersuchung der Kombination mit Cetrelimab im Vergleich zu einer Radiochemotherapie beim MIBC.

3. EMDA (Elektromotive Drug Administration)

• Prinzip der Iontophorese, lässt lipophile Membranbarriere des Urothels leichter von Substanzen überwinden und ermöglicht so 8x höhere Konzentrationen von MMC
• Studie BCG-Monotherapie vs. EMDA-MMC mit BCG
  RFS 69 Monate vs. 88 Monate, Rezidive 57,9% vs. 41,9%

In S3-Leitlinie für Patienten mit T1-Urothelkarzinoms der Harnblase, die für adjuvante BCGBehandlung vorgesehen sind, kann elektromotiv gestützte MMC-Applikation erwogen werden, sowie im Rahmen von Studien.

4. Interferon-Alpha-Gentherapie

Interferon-Alpha-Gentherapie mit adenoviralem Vektor: Nadofaragen Firadenovec Bindung des Adenovirus an die Zellmembran, IFN-Alpha-codierende DANN wird in den Zellkern einschleust und resultiert dann in IFN-Alpha-Produktion.

Phase-II-/III-Studien an BCG-refraktären Patienten zeigen
1-Jahres-high-grade-RFS von 31-35%, sowie
gute Verträglichkeit mit geringer Toxizität (keine Toxizität Grad 4/5, nur 4% Grad 3)

Pembrolizumab und Atezolizumab als Monotherapie im BCG-unresponsiven Stadium nur
24% 1-Jahres-high-grade-RFS und
13-22% an Toxizitäten Grad 3-5

Ausblick:

• IFN-Alpha-Gentherapie tendenziell effektiver und besser verträglich als alleinige Checkpointinhibitor-Therapie bei BCG-refraktären Patienten.
• Endgültige Ergebnisse über 4-Jahres Beobachtungszeitraum stehen noch aus.

5. Oportuzumab Monotax

Rekombinantes Fusionsprotein, welches auf Urothelkarzinomzellen an das Oberflächenmolekül EpCAM (Epitheliales Zelladhäsionsmolekül) bindet. EpCAM ist in 96% der Fälle in den Zellmembranen nachweisbar.
Dadurch Freisetzung von Pseudomonas aeruginosa Exotoxin A, welches dann über weitere Prozesse und Vorgänge zu einer Aktivierung von APC-Zellen und T-Helfer-/Killerzellen führt.

Studie (noch nicht veröffentlicht, Vorabinfo durch Pressemitteilung):

• Phase-III-Studie, 134 Patienten
• Carcinoma in situ, BCG-refraktär oder –unverträglich
• Induktions- (3 Monate) und Erhaltungstherapie (21 Monate) Ergebnis:
• Komplettes Ansprechen nach drei Monaten 40%
• Davon komplettes Ansprechen nach 12 Monaten 52%
• Gesamtüberleben nach 24 Monaten 96%
• Behandlungsbezogene Abbruchrate 3%, meist Toxizitäten 1-2, Grad-4-Hepatitis, ein Todesfall nach ANV

→ FDA Vorabzulassung von 2019 dann 2021 wieder entzogen

Ausblick:

• Laufende Phase-III-Folgestudie zur Wirksamkeit und Sicherheit der Substanz

Literatur:

Uro-News 2022;26 (1) G. Gakis