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Therapie des metastasierten Prostatakarzinoms mit PARP-1-Inhibitoren

Die personalisierte Tumortherapie spielt nun auch beim Prostatakarzinom eine Rolle. Patienten mit einer nachgewiesenen BRCA-1 oder BRCA-2 Mutation können nun unter bestimmten Voraussetzungen auch mit den sogenannten PARP-1-Inhibitoren behandelt werden.

Etwa 10 bis 30% aller Patienten mit Prostatakarzinom haben eine solche Mutation. Sie hilft den Tumorzellen, sich unkontrolliert zu vermehren. Diese Zellen sind besonders auf die Regulation der DNA-Reparatur durch das Enzym PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymerase) angewiesen. PARP-Hemmer sind Wirkstoffe, die diese Reparatur verhindern und damit den Untergang von Tumorzellen bewirken.

Eine Therapie mit PARP-Inhibitoren ist bereits in der Behandlung von Brust-, Eierstock- und Pankreastherapie etabliert. Seit November 2020 ist nun der PARP-1-Hemmer Olaparib auch für die Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) zugelassen.

Zur Zulassung des Medikamentes führten die Ergebnisse der Phase-3-Studie „PROfound“. In der Studie wurden Patienten mit einem mCRPC und einer Progression der Erkrankung unter der Therapie mit neuen antihormonellen Substanzen (Abiraterone und/oder Enzalutamid) in zwei Therapiegruppen eingeteilt. Eine Patientengruppe erhielt zusätzlich zur klassischen antihormonellen Therapie (ADT) den PARP-1-Hemmer Olaparib, die andere Gruppe – Kontrollgruppe – ein Präparat der neuen antihormonellen Therapie, also Abiraterone oder Enzalutamid nach der Wahl des Studienarztes. Alle Patienten hatten eine Mutation in den Genen, die mit der DNA-Reparatur zu tun haben, u. a. auch BRCA-1 und BRCA-2. Die Datenanalyse zeigte einen signifikanten Vorteil im progressionsfreien Überleben (7,4 vs. 3,6 Monate) und im Gesamtüberleben (19,1 vs. 14,7 Monate) in der Olaparib-Gruppe, allerdings nur bei Patienten mit einer BRCA-1 oder BRCA-2-Mutation. Patienten mit anderen Mutationen haben von der Therapie mit Olaparib nicht signifikant profitiert.

Während die Ergebnisse vielversprechend anmuten, gibt es auch Kritik an der PROfound-Studie und ihrem Design. In der Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms stehen neben den neuen antihormonellen Substanzen Abiraterone und Enzalutamid auch zwei Chemotherapeutika zur Verfügung – das Docetaxel und das Cabazitaxel. Für die Anwendung dieser Chemotherapie-Regime liegt belastbare wissenschaftliche Evidenz vor und ihr Einsatz wird insbesondere bei einem schnellen Progress unter den antihormonellen Substanzen befürwortet. Mehr als ein Drittel der Patienten haben vor Einschluss in die PROfound-Studie noch keine der beiden Chemotherapie-Substanzen erhalten. Auch wurde das Olaparib nicht mit einer der etablierten Chemotherapien verglichen, sondern lediglich mit den neuen antihormonellen Substanzen. Und das obwohl 17% der Patienten in der Vergleichsgruppe bereits vor Studieneinschluss beide Medikamente aus dieser Wirkstoffgruppe (Abiraterone UND Enzalutamid) erhalten hatten.

Dennoch gibt es sicherlich eine nicht zu vernachlässigende Anzahl an Patienten, die für die Therapie mit Olaparib geeignet sind. Zum Beispiel, wenn einem Patienten aufgrund von seinen Vorerkrankungen oder eingeschränktem Allgemeinzustand nicht zu Chemotherapie geraten werden kann. Oder wenn die anderen Therapieoptionen bereits erfolgt sind und der Tumorprogress eine Therapieumstellung erfordert. Voraussetzend ist stets der Nachweis einer BRCA-1 oder BRCA-2-Mutation, der entweder im Tumorgewebe oder in der Keimbahn (spezielle genetische Untersuchung) erfolgen kann.

Als Fazit ist festzuhalten, dass das Olaparib aufgrund der vorliegenden Evidenz zunächst nicht als Therapie der ersten Wahl beim mCRPC angesehen werden sollte. Mit einer auf die Tumorgenetik zugeschnittenen Therapie öffnet sich jedoch eine Tür zur personalisierten Medizin beim Prostatakarzinom, welche in der Zukunft möglicherweise eine entscheidende Rolle spielen wird. Und bereits jetzt bedeutet sie eine weitere Therapieoption für ausgewähltes Patientenkollektiv.